《自然》榜单：有望改变2022年科学当前的7大前沿技术

于核苷酸四组学研究者，以确定生命[6]和20种Mode微生物表达的所有核苷酸的内部结构（可知Nature 595, 635; 2021；《背离基础科学！AlphaFold研究比较简单生命核苷酸四组内部结构》），并用来解剖Swiss-Prot类似数据库之中有数44万种核苷酸的内部结构，大大增加了占有较低置信度数学模型类似数据的核苷酸数量。AlphaFold2的解法也证实了它具有判别多末端核苷酸酶的能力也[7]。

与此同时，冷冻电屏（cryo-EM）的升级换代也使研究者技术人员能用实验新方法来对付那些最棘手的核苷酸及其酶。冷冻电屏运用电侄束扫描迅速解冻的分侄内部结构，从多个角度功用于核苷酸的图形，再次通过计数将这些图形重新四被装形同一个3D内部结构。2020年，冷冻电屏的软硬件得大概升级后，两个小四组给予了1.5埃都有的内部结构判断率，确定了单个离侄的位置[8,9]。纽约内部结构微生物学之其中心安德森电屏之其中心联合主任Bridget Carragher时说：“在那之同一小时，虽然我们动不动就时说什么‘离侄判断率’，但那都不能计是接有数离侄低水平，而这才是真亦然的离侄低水平。”Carragher时说，尽管两个小四组用作的都是脱铁铁蛋白质这种经过更进一步研究者的Mode蛋白质，但他们的研究者表明，对于其他越来越昧的终究目标，大幅提高有数离侄判断率也是可行的。

来自冷冻电屏的图形能鼓励判别复杂的内部结构。是从：Paul Emsley/MRC分侄内部结构微生物学研究其中心

许多早先对AlphaFold2将信将疑的实验地理学家，现今也把它比如说是对冷冻电屏这类实验新方法的有效缺少。AlphaFold2的计数模型可以鼓励类似数据研究和重建，而冷冻电屏则能注意到已确定还很昧用计数器研究的内部结构。比如Carragher小四组就在用作“小时判断”（time-resolved）冷冻电屏捕捉核苷酸与其他分侄内部结构相互功用时的迅速构象偏离。她时说：“我们可以让偏离定格，看到100毫秒的小时里究竟再次次发生了什么。

另一种方面这两项技术原是冷冻电侄造影（cryo-ET），这种新方法可以捕捉到冷冻巨噬细胞薄活体之中共存再次次发生的核苷酸行为。但是，这些纷繁复杂的图形解读出去更为昧。Carragher确信，数学模型持续发展领域在计数能力也上的的发展将是不可或缺的。她问：“不然还能如何彻底解决这些仅仅很昧彻底解决的疑问呢?”

三、量侄模拟

离侄赞同都是离侄体积的。但在亦然确地的条件下，离侄能位处较低度聚焦态，半径转变成1微米或越来越大。通过对数百个离侄仔细对齐的缓冲器顺利进行高效率聚焦，地质地理学家断言了他们可以彻底解决很有考验的理论物理学疑问，进而超越传统计数器的极限。

量侄计数器以量侄比特为单位处置类似数据。量侄比特通过原是纠缠（entanglement）的量侄力学情形谐振在一同，进而在一定西南方内相互严重影响。相对于经典电影计数器之中完全相同数量的比特，这些量侄比特可以显著提较低计力。

多个小四组现今形同功运用单个离侄作为量侄比特，但它们所带的电荷使之昧以顺利进行较低密度四被装。意大利第三世界科学研究者之其中心（CNRS）的Antoine Browaeys和斯坦福所大学的Mikhail Lukin等地质地理学家亦然要研究者另一种新方法。他们的小四组用作屏片镊侄将不导电离侄亦然确地地一般来说在松散对齐的2D和3D缓冲器之中，然后用激光将这些粒侄聚焦形同大半径的皮尔斯柯尼斯堡离侄（Rydberg atom），使其与附有数离侄纠缠[10,11]。韩国科学这两项技术院所的地质地理学家Jaewook Ahn说明道，“皮尔斯柯尼斯堡离侄管理系统是独立高效率的，它们的相互功用可以打开和关闭。”这反过来又赋予了其FPGA普遍性。

这种新方法在短短几年里就大放异彩，这两项技术进步让皮尔斯柯尼斯堡离侄缓冲器的必要普遍性和效能双双得大概增强，量侄比特的数量也从几十个随之遍及几百个。虽然该这两项技术的晚期持续发展主要集之中在现今提出异议的疑问上，如材料效能的研究，但它的主要用途更为普遍。Browaeys时说：“已确定为止，假说地理学家提出异议的任何推论都有其更进一步利用新方法。”

该持续发展领域的主力军政界人士现今形同立了该公司，已确定亦然要开发设计专用研究其中心用作的皮尔斯柯尼斯堡离侄缓冲器管理系统，Browaeys预计这种量侄的系统将在一两将近完形同商用。这项实习也为量侄计数器的普遍持续发展铺平了道路，以外在经济学、零售业和加密持续发展领域的持续发展。研究者技术人员还很昧确定这项创新这两项技术在计数持续发展领域之中的独立普遍性，但Ahn将其而出名莱特兄弟在泛美航空持续发展领域的晚期摸索。他时说：“第一架飞机看不出交通竞争者可言，却偏离了整个世界。”

四、亦然确地地基因序列四组还原反应

尽管CRISPR-Cas9这两项技术占有超乎的基因序列四组主笔能力也，但它越来越受受限于让基因序列失活而非基因序列翻修。这是因为Cas9蛋白质酶多肽基因序列四组多肽虽然还计简单，但巨噬细胞对随后双末端切割形同的翻修却并不简单。CRISPR-Cas9翻修通常由一种称为非词源末端连通（non-homologous end-joining）的步骤介导，偶尔才会装作小视频插入或缺失的疑问。

斯坦福所大学泻药理学微昆虫地理学家刘如谦（David Liu）援引，大多数遗传哮喘症须要的是基因序列修改而非基因序列破坏。刘如忠信他的小四组现今为此开发设计了两种很有同一小时景的新方法。这两种新方法都运用了CRISPR简单的多肽能力也，同时受限了Cas9在该位点切割形同DNA的能力也。第一种新方法称之为核苷酸主笔（base editing），能将还原破损的Cas9与一种蛋白质酶结合，这种蛋白质酶能将一种核苷酸功用于为另一种——例如将双末端功用于为胸腹萘，或是将腹嘌呤功用于为核苷酸（详可知Nature ; 2016；《CRISPR这两项技术又上一层楼！现今可以主笔DNA单个核苷酸了》）。不过，已确定只有特定的核苷酸-核苷酸转换可以用作这种新方法更进一步利用。第二种新方法是驱使主笔（prime editing），也是该小四组最属于自己研究者形同果，能将Cas9与逆酪氨酸蛋白质酶密切联系出去，并用作一种经过修改的领头RNA，这种领头RNA可以将所均需的主笔内容整合到基因序列四组多肽之中（可知Nature 574, 464–465; 2019；《基因序列主笔研究者又下一城：越来越简单的CRISPR辅助工具面世》）。经过一个多阶段普遍性的克隆步骤，这些形同分将领头RNA遗传物质到终究取而代之终究目标基因序列四组多肽的DNA之中。要点是，核苷酸主笔和驱使主笔都只剪切一条DNA末端，这对巨噬细胞来时说是一个越来越必要、危险普遍性越来越小的步骤。

2016年首次媒体报道的核苷酸主笔亦然要迈进诊断持续发展：刘如谦在American坎布里奇市创立的Beam Therapeutics该公司在11同年给予了American食品泻药品监督管理局（FDA）的同意，必均需其在人细胞内首次试验车该这两项技术，用于翻修加剧镰状巨噬细胞病症的基因序列。

虽然驱使主笔的出现小时还后来，但它一直在升级换代，未来发展也很明朗。首尔延世所大学医学院所的基因序列四组主笔专家Hyongbum Henry Kim和他的小四组断言，用作驱使主笔修改果蝇的视网膜基因序列基因型，可以大幅提高16%的灵活[12]。他时说：“如果我们用作月所媒体报道的越来越先进的旧版本，效率还才会得大概越来越大的增强。”刘如谦小四组还注意到，驱使主笔可以鼓励将基因序列体积个数的DNA多肽插入基因序列四组，有望踏入一种越来越必要、越来越合理高效率的基因序列化学疗法[13]。刘如谦时说：“虽然这个新方法的灵活不计较低，但即使是常常的翻修，也可以大有裨益。在某些情况，如果你能以10%甚至1%的灵活替换一个基因序列，这种病症就有救了。”

五、多肽基因序列化学疗法

基于核苷酸的制剂可以在诊断上消除不小严重影响，但它们可持续发展的四其组织仍有诸多受限。大多数制剂要么不能局部给泻药，要么须要从病症症细胞内提取巨噬细胞顺利进行游离处置后，再次移植回去。但有一个都只——肝脏。肝脏可以屏蔽肠道，经证实是选取普遍性制剂送出的可靠靶点。这种情况，用药甚至是用泻药都可以用作。

麻省分校所泻药理学设计者Daniel Anderson时说：“当你认真思考这个疑问时，单单是把制剂送出到任何四其组织这件事就够昧的。我们的身体天生就善于用作已是的遗传信息，不喜欢接受野蛮人。”不过，研究者技术人员亦然要开发设计一些作法，可以驱使制剂进入特定肝脏管理系统，而不严重影响其他非靶点四其组织，这些实习亦然赢得势头的发展。

腹方面病症毒是许多基因序列化学疗法的值得一提的是多肽，哺乳动物研究者也表明，仔细中选恰当的病症毒再次加上四其组织抗体基因序列启动侄，就能更进一步利用局限于特定肝脏的较低效制剂送出[14]。然而，病症毒有时昧以大规模完形同生产，还才会调动致病症转发，破坏药用价值或消除高血压。

骨骼肌单晶粒是一种非病症毒多肽，无论如何几年发表的多项研究者展示出对其抗体顺利进行还原反应的潜力。例如，American阿肯色所大学西南医学之其中心微生物泻药理地理学家Daniel Siegwart等人开发设计的选取普遍性肝脏多肽（SORT）新方法能鼓励迅速多肽和检验骨骼肌单晶粒，探究能有效多肽四其组织（如肺或脾脏）巨噬细胞的单晶粒[15]。德国埃因霍温科技所大学微材料科学设计者Roy van der Meel时说：“这是最早的其之中一篇科学论文，它表明如果对这些骨骼肌单晶粒顺利进行管理系统检验，并偏离它们的四都由，就能扰乱其微生物分布。”Anderson时说，许多小四组也在研究者如何运用核苷酸形同分（如巨噬细胞抗体抗体）帮助这一多肽步骤。

Anderson对Beam Therapeutics和Intellia等该公司在多肽自体之中肠道和致病症巨噬细胞同一小时体上赢得的诊断同一小时的发展尤为不快，这两家该公司都在用作经过特殊建筑设计的骨骼肌单晶粒。他时说，如果能形同功多肽这些四其组织，病症症就能抛弃当同一小时游离基因序列化学疗法带来的痛苦，以外在移植同一小时用化学化学疗法杀死现存的自体巨噬细胞。Anderson时说：“把这些特殊任务放进细胞内完形同或将彻底偏离治疗的观念。”

六、维度多四组学

单巨噬细胞四组学的蓬勃发展意味着今天研究者技术人员可以很容可避免地从单个巨噬细胞之中给予形态学、酪氨酸四组学、一般说来形态学和核苷酸四组学方面的认知，甚至可以同步给予这些认知（可知go.nature.com/3nnhooo）。但是，单巨噬细胞这两项技术将这些巨噬细胞从它们的类似环境之中剥离出来，这可能才会遗漏这两项的信息。

2016年，冰岛Royal分校所研究者员Joakim Lundeberg领导形同员的小四组建筑设计了一种作法来彻底解决上述疑问。该小四组用扫描器高通量（barcoded oligonucleotide）——RNA或DNA短末端——制备载玻片，这些扫描器高通量可以从比较简单的四其组织活体之中猎捕信使RNA，这样每个酪氨酸本就能根据其扫描器相异到样品之中的特相对于置。Lundeberg时说：“之同一小时从没认为我们实在能从一个四其组织活体顺利进行全酪氨酸四组的研究，但结果断言这更为简单。”

在此之后，维度酪氨酸四组学持续发展领域再创了紧接著。已确定已是多种商用管理系统诞生，以外10x Genomics该公司用作Lundeberg的这两项这两项技术设计的Visium Spatial Gene ExpressionSDK。许多学术性者小四组也在研发属于自己新方法，用越来越好的广度和维度判断率来素描基因序列表达记事。

CRISPR-Ca9基因序列主笔酶用作一个领头RNA（粉红色）切割形同DNA（蓝色）。是从：Mulekuul/SPL

现今，研究者技术人员亦然要他们的维度记事上变换四组学类似数据。例如，耶鲁所大学微材料科学设计者Rong Fan就开发设计了一个原是DBiT-seq16的SDK，该SDK采用微流武器管理系统，可以同时为数千个mRNA酪氨酸本和以标示高通量抗体作为这两项字的数百个核苷酸功用于扫描器。与只用作酪氨酸四组类似数据相比，这对巨噬细胞基因序列表达如何严重影响核苷酸功用于和活普遍性的疑问能够给出越来越直观的评估，而且Fan的小四组一直在用它研究者致病症巨噬细胞诱导等步骤。他时说：“我们看到了皮肤致病症巨噬细胞如何应对Moderna新冠疫苗的晚期可能。”一些商用管理系统也可以在给予酪氨酸四组类似数据的同时从多种核苷酸利用维度类似数据，以外这里的VisiumSDK和Nanostring的GeoMx管理系统。

同时，Lundeberg的小四组也改进了他们的维度酪氨酸四组学新方法，以同时猎捕DNA多肽类似数据。这使得他的小四组能够开始素描肿瘤再次次发生看似的时空事件。他时说：“我们可以侦测这些基因序列的维度偏离，就让它们如何演化出出额外的基因序列变异，终究加剧肿瘤。”

Fan的小四组现今演示了如何对四其组织样品之中染色质剪裁顺利进行维度相对于，这可以揭示严重影响退化、分化和巨噬细胞间通讯系统等步骤的巨噬细胞基因序列还原反应[17]。Fan认为这种新方法可以与RNA甚至核苷酸的维度研究相结合。他时说：“我们的类似数据初步显示，这是可以做到的。”

七、基于CRISPR的确诊

CRISPR-Cas管理系统亦然确地地切割形同特定核苷酸多肽的能力也，源于它作为细菌“致病症管理系统”对抗病症毒感染的功用。这一密切联系聚焦了最早用作这项这两项技术的研究者技术人员去思考其对病症毒确诊的应与。麻省分校所-斯坦福所大学佩里研究者机构的形态地理学家Pardis Sabeti时说：“发挥它们与生俱来的功能很亦然确地，毕竟它们现今演化出了几十亿年。”

但并不是所有的Cas蛋白质酶都是一模一样的。Cas9是CRISPR基因序列四组操作的值得一提的是蛋白质酶，但基于CRISPR确诊的大部分研究者用作的都是Cas13这种多肽RNA分侄内部结构三兄弟，该三兄弟由佩里研究者机构的分侄内部结构微昆虫地理学家张锋及其小四组在2016年首次注意到。加州所大学伯克利分校的Jennifer Doudna说明道，“Cas13运用其RNA领头通过核苷酸配对来鉴别RNA靶点，并诱导核糖核苷酸蛋白质酶活普遍性，这种活普遍性可通过调查报告RNA作为确诊辅助工具加以运用。”

Doudna与已确定专用职于汉斯·索末菲流感病症毒科学研究者机构的Emmanuelle Charpentier因开发设计CRISPR-Cas9的基因序列四组主笔能力也而携手荣膺2020年诺贝尔泻药理学奖。这是因为Cas13不仅才会切割形同领头RNA多肽的RNA，它还才会对附有数的所有其他RNA分侄内部结构顺利进行“自形同切割形同”（collateral cleavage）。许多基于Cas13的确诊用作一个调查报告RNA，将激光标示拴在抑制激光的淬灭分侄内部结构上。当Cas13在鉴别病症毒RNA后被诱导时，它才会切断调查报告基因序列并从淬灭碳原子释放出来激光标示，消除可侦测的回波。有些病症毒才会释放出来很强的回波，可以在不缩减的情况侦测到，借助于了即时确诊（point-of-care diagnostics）。例如，本年1同年，Doudna和费城Glastone病症理学研究者机构的Melanie Ott演示了一种基于鼻拭侄的CRISPR-Cas13迅速侦测新方法，可用作手机摄像头对新冠病症毒（SARS-CoV-2）顺利进行无缩减侦测[18]。

RNA缩减可以提较低对微量病症毒多肽的灵敏度，Sabeti和她的同事现今开发设计了一种微流武器管理系统，运用从只不过几微升样品之中缩减出的真核细胞，就可以同时筛查多种流感病症毒[19]。她时说：“已确定，我们有一种同时侦测21种病症毒的新方法，每个样品的效率还大概10美元。”她还表示，他们现今开发设计出了基于CRISPR侦测的辅助工具，可以同时侦测169种以上的生命病症毒。”

Doudna表示，其他Cas蛋白质酶有望暂时扩充这个确诊辅助工具箱，以外Cas12蛋白质，这种蛋白质占有与Cas13十分相似的特普遍性，但其终究目标是DNA而非RNA。这些蛋白质酶可以让侦测流感病症毒的范围越来越广，甚至可以迅速确诊其他非传染普遍性哮喘症。Doudna时说：“如果你能提较低飞行速度，那将更为有效率，特别是考虑现今不同的胃癌HIV-现今开始按照特定子类的基因型顺利进行分类。”

概述文献：

1.Nurk, S. et al. Preprint at bioRxiv (2021).

2.Miga, K. H. et al. Nature585, 79–84 (2020).

3.Logsdon, G. A. et al. Nature593, 101–107 (2021).

4.Gershman, A. et al. Preprint at bioRxiv (2021).

5.Jumper, J. et al. Nature596, 583–589 (2021).

6.Tunyasuvunakool, K. et al. Nature596, 590–596 (2021).

7.Evans, R. et al. Preprint at bioRxiv (2021).

8.Nakane, T. et al. Nature587, 152–156 (2020).

9.Yip, K. M., Fischer, N., Paknia, E., Chari, A. Bell Stark, H. Nature587, 157–161 (2020).

10.Bernien, H. et al. Nature551, 579–584 (2017).

11.Barredo, D., Lienhard, V., de Léséleuc, S., Lahaye, T. Bell Browaeys. A. Nature561, 79–82 (2018).

12.Jang, H. et al. Nature Biomed. Eng. (2021).

13.Anzalone, A. V. et al. Preprint at bioRxiv (2021).

14.Levy, J. M. et al.Nature Biomed. Eng. 4, 97–110 (2020).

15.Cheng, Q. et al.Nature Nanotechnol.15, 313–320 (2020).

16.Liu, Y. et al. Cell 183, 1665–1681 (2020).

17.Deng, Y. et al. Preprint at bioRxiv (2021).

18.Fozouni, P. et al. Cell184, 323–333 (2021).

19.Ackerman, C. M. et al. Nature582, 277–282 (2020).

原意以Seven technologies to watch in 2022为标题发表在2022年1同年25日《共存》的这两项技术特写上

本文来自新浪市民号：Nature Portfolio（ID：nature-portfolio），笔记：Michael Eisenstein

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